全球針對COVID-19的爆發已經進行了大量的臨床研究，有數百項臨床研究在美國臨床數據庫上注冊。但是一直以來面對突發公共衛生事件，為了加強科學研究的可行性，要求對平時高標準的研究進行例外處理，這一做法使人們感到擔憂。通常在完成需要進一步干預的研究之前，已經開展了早期研究，并且治療試驗所采用的研究策略易于實施，估計不太可能產生公正的效果。許多研究類似假設的試驗都存在重復工作的風險，并且大量研究論文被發表在預印本服務器，實質上是將同行評審外包給執業醫師和新聞工作者。盡管危機帶來了嚴重的后勤和實踐挑戰，但研究的道義和使命仍未改變：減少不確定性并使護理人員、衛生系統決策者能夠更好地應對突發公共衛生事件。大流行的緊迫性和稀缺性并不是低質量研究的溫床，反而加劇了關鍵研究者的責任。

研究例外主義的三個基礎

嚴格的研究方法無法消除醫學上的所有不確定性，嚴格的研究標準似乎是流行病無法容納的奢侈。一組科學家使用次優設計的研究說：“鑒于情況的緊迫性，某些局限性……可以接受包括樣本量小、使用未經驗證的替代終點以及缺乏隨機性或盲目性”。他們認為由于流行病的學習窗口通常很短，因此似乎無法“平衡科學嚴謹性與速度”。

在緊迫的需求面前，嚴格的方法所面臨的挑戰不會消失。在藥物研發的早期階段基于基礎科學和臨床前進行的小型研究通常會產生希望信號，但在隨后的試驗中未得到證實。即使將新藥確定為安全有效的，其益處也很少可以在小型、開放標簽、非隨機試驗中檢測到。小型研究的泛濫（不屬于精心策劃的發展軌跡）會產生錯誤線索，這些線索可能將本已稀缺的資源轉移到無效的實踐中，由于無法可靠地檢測出較小但具有臨床意義的東西，并且患者和臨床醫生偏好有效的治療不愿參加隨機試驗，因此減慢了有效干預措施的采用。這些問題在已發表報告中得到了放大，該報告被設計為在研究之外獲取干預措施的替代途徑，不支持系統評估。

研究例外論的第二個基礎是嚴格研究的關鍵特征（例如隨機化或安慰劑比較）與臨床醫生的護理義務相沖突。但是，當研究開始并旨在干擾某種臨床平衡狀態時（意味著尚不確定特定治療是否優于替代方法），它們可以確保沒有研究參與者獲得已知的低于標準的治療標準。任何可用的替代方法，在這種情況下，使用可配置醫學實踐的適當比較者進行隨機試驗，使患者可以在消除無效策略并利用有效替代方法的條件下進行研究性干預。

研究例外主義的第三個基礎源于研究人員通常可以對研究的組織和設計行使廣泛的自由裁量權。但是，這種決斷決不會在真空中進行。即使在正常情況下，研究倫理和政策的目標也有使用法規、報告指南和其他社會控制措施，以使研究行為符合公共利益。至關重要的是，研究產生的信息是衛生系統決策者賴以有效履行重要道德責任的公共物品。正如最近的國際倫理研究指南所強調的那樣，研究的理由是其社會和科學價值，應理解為它具有提供信息的能力，多個參與者需要根據這些信息來做出涉及健康、福利和稀缺資源使用的決定。

五個條件保障論文水平

相關研究人員可以使用的五項論文質量標準來保障論文水平。

首先是重要性。試驗應解決關鍵證據方面的空白。根據對現有證據和試驗的評估，選擇進行測試的干預措施應涵蓋最有希望的治療和預防方法。應著眼于發現具有現實臨床意義的效應。截至撰寫本文時，在北美已經注冊了18個臨床試驗，招募了75,000多名患者，用于測試COVID-19的各種羥氯喹方案。這種巨大的投入將資源集中在幾乎相同的臨床假設上，忽略了檢驗其他臨床假設的機會。在不協調的方案中測試源自常見臨床假設的不同方案會增加由于偶然因素導致的假陽性結果的可能性。這也挫敗了交叉比較，浪費并排評估治療方案的機會。

第二是嚴謹性。設計試驗來檢測臨床上有意義的作用，以便使陽性和陰性結果滿足臨床醫生和衛生系統的信息需求。盡管容易開展，但此類研究極有可能產生不確定的結果，從而造成混亂，需要進一步評估。在一項測試使用結核病疫苗預防新冠病毒的研究中，放棄虛擬對照組并使用未經驗證的替代終點的決定損害了該研究闡明該干預措施價值的能力。

第三是分析完整性。應在規程中預先指定設計，預先注冊并根據預先指定進行分析。在預印本中關于羥氯喹的最新研究表明其對臨床具有有益的作用，而說明文件顯示了不同的研究設計和基于聚合酶鏈反應的主要終點。明顯的差異是眾所周知的試驗偏見的來源，在有關試驗的某些報告中并未標明。

第四是透明度，應完整、及時且與預先指定的分析一致地報告試驗。另一個挑戰是質量控制。合格的同行評審員是一種稀缺資源，低質量論文的泛濫削弱了科學家在發表論文之前將其發現置于當前大背景中的能力。最近獲得媒體報道的一些試驗不符合公認的報告標準。

第五部分是可行性，研究必須具有可靠的前景，可以達到其目標并在仍可采取行動的時間范圍內完成。但是，通過放寬其他四個標準使研究變得可行與研究的社會理由相矛盾。

?????????????????????????????加強全球研究的合作避免重復性工作

在非危機情況下，用于研究參與者與公共利益相一致的激勵機制并不完善，在大流行的情況下可能無效。因此，為了滿足可行性的要求，研究人員、醫療專業人士、衛生系統和監管機構有責任做出特殊的合作和協作，以將資源集中在滿足上述條件的研究項目上。

研究財團和衛生機構應優先考慮可測試的多種干預措施，促進模塊化。無縫的試驗設計可縮短試驗階段之間的過渡時間。

個別臨床醫生應避免使用可能會干擾試驗招募的未經驗證的干預措施，并抵制在沒有對照組的情況下進行小型研究，相反，他們應該尋找機會加入更大、精心規劃的高質量研究中。學術醫學中心可以通過對進行中的研究進行調查并建立機制來對分類研究進行“優先排序”，從而促進協調。目的將是鼓勵人們參與符合標準的工作，并促進對多中心研究的堅定參與，以便可以從不同機構獲得數據。

監管機構和公共衛生部門應在確定符合標準的研究中發揮主導作用，并促進足夠數量的中心之間的合作方面。他們還應避免對尚待確定其臨床優點的干預措施提出公開建議或授予緊急使用許可，而應將臨床試驗作為解決不確定性和不損害患者利益的一種機制。

美國國家科學院醫學委員會認為，臨床研究是傳染病爆發的組成部分，并且“盡管有緊迫感，但在傳染病大流行期間的研究仍應遵循與所有人類研究相同的核心科學和道德要求”。當前爆發的一個教訓是，在危機情況下進行快速研究是可行的。但是，由于缺乏監管機構、衛生部門和主辦單位的強有力領導，因此協調研究活動的責任落在廣大利益相關者身上，他們通常可能會在更獨立的基礎上進行研究。但諸如全球流行病之類的危機局勢的緊迫性要求采取特殊的步驟來共同努力和分工研究以避免重復性的工作。

本文作者是卡內基梅隆大學道德與政策中心主任Clara L. West、倫理學與哲學教授 Alex John London 和麥吉爾大學生物醫學倫理部教授兼主任 Jonathan Kimmelman ，發表在4月23日的Science 雜志網站上。清研智庫李梓涵編譯。